Inimese beeta-amüloidi (1-42) valk, tuntud ka kui Aβ 1-42, on võtmetegur Alzheimeri tõve saladuste avamisel.See peptiid mängib keskset rolli amüloidnaastude, mõistatuslike klastrite moodustamisel, mis kahjustavad Alzheimeri tõvega patsientide aju.Hävitava toimega häirib see neuronaalset suhtlust, vallandab põletikku ja kutsub esile neurotoksilisuse, mis põhjustab kognitiivseid häireid ja närvikahjustusi.Selle agregatsiooni ja toksilisuse mehhanismide uurimine pole mitte ainult eluliselt tähtis;see on põnev teekond Alzheimeri tõve lahendamise ja tulevaste ravimeetodite väljatöötamise suunas.
Aβ 1-42 on 42 aminohappest koosnev peptiidfragment, mis on saadud amüloidi prekursorvalgu (APP) lõhustamisel β- ja y-sekretaaside poolt.Aβ 1-42 on amüloidnaastude üks peamisi komponente, mis akumuleeruvad Alzheimeri tõvega patsientide ajju – neurodegeneratiivse häirega, mida iseloomustavad kognitiivsed häired ja mälukaotus.On näidatud, et Aβ 1-42 omab bioloogilistes ja biomeditsiinilistes uuringutes erinevaid funktsioone ja rakendusi, näiteks:
1. Neurotoksilisus: Aβ1-42 võib moodustada lahustuvaid oligomeere, mis on võimelised seonduma neuronaalsete membraanide, retseptorite ja sünapsitega ning häirima nende funktsiooni.Need oligomeerid võivad samuti esile kutsuda neuronites oksüdatiivset stressi, põletikku ja apoptoosi, mis põhjustab sünaptilist kadu ja neuronite surma.Aβ 1-42 oligomeere peetakse neurotoksilisemaks kui teised Aβ vormid, nagu näiteks Aβ 1-40, mis on Aβ kõige levinum vorm ajus.Arvatakse, et Aβ 1-42 oligomeerid suudavad sarnaselt prioonidele paljuneda rakust rakku ja käivitada teiste valkude, näiteks tau, vale voltimise ja agregatsiooni, mis moodustab Alzheimeri tõve korral neurofibrillaarseid puntraid.
Aβ 1-42 peetakse laialdaselt kõrgeima neurotoksilisusega Aβ isovormiks.Mitmed eksperimentaalsed uuringud on näidanud Aβ 1-42 neurotoksilisust, kasutades erinevaid meetodeid ja mudeleid.Näiteks Lesné et al.(Brain, 2013) uuris Aβ oligomeeride, mis on Aβ monomeeride lahustuvad agregaadid, moodustumist ja toksilisust ning näitasid, et Aβ 1-42 oligomeeridel oli tugevam kahjustav toime neuronaalsetele sünapsidele, põhjustades kognitiivset langust ja neuronite kadu.Lambert et al.(Proceedings of the National Academy of Sciences, 1998) rõhutasid Aβ 1-42 oligomeeride neurotoksilisust ja leidsid, et neil on tugev toksiline toime kesknärvisüsteemile, mõjutades tõenäoliselt sünapse ja neurotransmittereid.Walsh et al.(Nature, 2002) näitas Aβ 1-42 oligomeeride inhibeerivat toimet hipokampuse pikaajalisele potentseerimisele (LTP) in vivo, mis on õppimise ja mälu aluseks olev rakuline mehhanism.Seda pärssimist seostati mälu- ja õppimishäiretega, rõhutades Aβ 1-42 oligomeeride mõju sünaptilisele plastilisusele.Shankar et al.(Nature Medicine, 2008) eraldasid Aβ 1-42 dimeerid otse Alzheimeri tõve ajust ja näitasid nende mõju sünaptilisele plastilisusele ja mälule, pakkudes empiirilisi tõendeid Aβ 1-42 oligomeeride neurotoksilisuse kohta.
Lisaks on Su et al.(Molecular & Cellular Toxicology, 2019) viisid läbi Aβ 1-42-indutseeritud neurotoksilisuse transkriptoomika ja proteoomika analüüsi SH-SY5Y neuroblastoomirakkudes.Nad tuvastasid mitu geeni ja valku, mida Aβ 1-42 mõjutas apoptootilise protsessi, valgu translatsiooni, cAMP kataboolse protsessi ja vastusega endoplasmaatilisele retikulumi stressile.Takeda et al.(Biological Trace Element Research, 2020) uuris rakuvälise Zn2+ rolli Aβ 1-42-indutseeritud neurotoksilisuses Alzheimeri tõve korral.Nad näitasid, et Aβ 1-42-indutseeritud rakusisene Zn2+ toksilisus kiirenes vananemisega, kuna rakuvälise Zn2+ suurenes vanusega.Nad väitsid, et neuronite terminalidest pidevalt sekreteeritud Aβ 1-42 põhjustab rakusisese Zn2+ düsregulatsiooni kaudu vanusega seotud kognitiivset langust ja neurodegeneratsiooni.Need uuringud viitavad sellele, et Aβ1-42 on Alzheimeri tõve neurotoksilisuse ja haiguse progresseerumise võtmetegur, mõjutades ajus erinevaid molekulaarseid ja rakulisi protsesse.
2. Antimikroobne toime: On teatatud, et Aβ 1-42 omab antimikroobset toimet erinevate patogeenide, nagu bakterid, seened ja viirused, vastu.Aβ 1-42 võib seostuda mikroobirakkude membraanidega ja lõhkuda neid, põhjustades nende lüüsi ja surma.Aβ 1-42 võib samuti aktiveerida kaasasündinud immuunsüsteemi ja värvata põletikulisi rakke nakkuskohta.Mõned uuringud on näidanud, et Aβ akumuleerumine ajus võib olla kaitsev reaktsioon kroonilistele infektsioonidele või vigastustele.Kuid Aβ liigne või reguleerimata tootmine võib põhjustada ka peremeesrakkude ja -kudede kahjustusi.
On teatatud, et Aβ 1-42 avaldab antimikroobset toimet paljude patogeenide, nagu bakterid, seened ja viirused, nagu Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans ja Herpes simplex viiruse tüüp 1 vastu, toimides nende membraanidega ja põhjustades nende katkemist ja lüüsi.Kumar et al.(Journal of Alzheimer's Disease, 2016) näitasid seda mõju, näidates, et Aβ 1-42 muutis mikroobirakkude membraani läbilaskvust ja morfoloogiat, mis viis nende surma.Lisaks otsesele antimikroobsele toimele võib Aβ 1-42 moduleerida ka kaasasündinud immuunvastust ja värvata põletikulisi rakke nakkuskohta.Soscia et al.(PLoS One, 2010) näitas seda rolli, teatades, et Aβ 1-42 stimuleeris põletikueelsete tsütokiinide ja kemokiinide, nagu interleukiin-6 (IL-6), kasvaja nekroosifaktor-alfa (TNF-α), monotsüütide tootmist. kemoatraktantne valk-1 (MCP-1) ja makrofaagide põletikuline valk-1 alfa (MIP-1α) mikroglias ja astrotsüütides, mis on aju peamised immuunrakud.
Joonis fig 2. Aβ peptiididel on antimikroobne toime.
(Soscia SJ, Kirby JE, Washicosky KJ, Tucker SM, Ingelsson M, Hyman B, Burton MA, Goldstein LE, Duong S, Tanzi RE, Moir RD. Alzheimeri tõvega seotud amüloid-beetavalk on antimikroobne peptiid. PLoS One . 2010, 3. märts;5(3):e9505.)
Kuigi mõned uuringud on näidanud, et Aβ akumuleerumine ajus võib olla kaitsev reaktsioon kroonilistele infektsioonidele või vigastustele, kuna Aβ võib toimida antimikroobse peptiidina (AMP) ja kõrvaldada potentsiaalsed patogeenid, jääb Aβ ja mikroobsete elementide vaheline keeruline koosmõju endiselt uurimise teema.Õrnat tasakaalu rõhutavad Moiri jt uurimused.(Journal of Alzheimer's Disease, 2018), mis viitab sellele, et tasakaalustamata või ülemäärane Aβ tootmine võib tahtmatult kahjustada peremeesrakke ja -kudesid, peegeldades Aβ rollide keerulist kahetist olemust infektsioonis ja neurodegeneratsioonis.Aβ liigne või reguleerimata tootmine võib põhjustada selle agregatsiooni ja ladestumist ajus, moodustades toksilisi oligomeere ja fibrille, mis kahjustavad neuronaalset funktsiooni ja kutsuvad esile neuropõletikku.Neid patoloogilisi protsesse seostatakse Alzheimeri tõve, neurodegeneratiivse häirega, mida iseloomustab progresseeruv dementsus, kognitiivse languse ja mälukaotusega.Seetõttu on tasakaal Aβ kasulike ja kahjulike mõjude vahel ülioluline aju tervise säilitamiseks ja neurodegeneratsiooni ennetamiseks.
3. Raua eksport: On näidatud, et Aβ 1-42 osaleb raua homöostaasi reguleerimises ajus.Raud on paljude bioloogiliste protsesside oluline element, kuid liigne raud võib põhjustada ka oksüdatiivset stressi ja neurodegeneratsiooni.Aβ 1-42 võib seonduda rauaga ja hõlbustada selle eksporti neuronitest läbi ferroportiini, transmembraanse raua transporteri.See võib aidata vältida raua akumuleerumist ja toksilisust ajus, kuna liigne raud võib põhjustada oksüdatiivset stressi ja neurodegeneratsiooni.Duce et al.(Cell, 2010) teatas, et Aβ 1-42 seondus ferroportiiniga ja suurendas selle ekspressiooni ja aktiivsust neuronites, mis viis rakusisese raua taseme languseni.Samuti näitasid nad, et Aβ 1-42 vähendas ferroportiini inhibeeriva hormooni heptsidiini ekspressiooni astrotsüütides, suurendades veelgi raua eksporti neuronitest.Kuid rauaga seotud Aβ võib samuti muutuda kalduvamaks agregatsioonile ja ladestumisele rakuvälises ruumis, moodustades amüloidnaastud.Ayton et al.(Journal of Biological Chemistry, 2015) teatas, et raud soodustas Aβ oligomeeride ja fibrillide moodustumist in vitro ja in vivo.Samuti näitasid nad, et raua kelaatimine vähendas transgeensetes hiirtes Aβ agregatsiooni ja ladestumist.Seetõttu on tasakaal Aβ 1-42 kasulike ja kahjulike mõjude vahel raua homöostaasile aju tervise säilitamiseks ja neurodegeneratsiooni ennetamiseks ülioluline.
Oleme polüpeptiidide tootja Hiinas, kellel on polüpeptiidide tootmises mitmeaastane küpsed kogemused.Hangzhou Taijia Biotech Co., Ltd. on professionaalne polüpeptiidide tooraine tootja, kes suudab pakkuda kümneid tuhandeid polüpeptiidide tooraineid ja mida saab ka vastavalt vajadustele kohandada.Polüpeptiidtoodete kvaliteet on suurepärane ja puhtus võib ulatuda 98%-ni, mida on tunnustanud kasutajad üle kogu maailma. Tere tulemast meiega nõu pidama.
