Cagrilintide on sünteetiline peptiid, mis jäljendab amüliini, kõhunäärme eritatava hormooni toimet, mis reguleerib vere glükoosisisaldust ja söögiisu.See koosneb 38 aminohappest ja sisaldab disulfiidsidet.Kagrilintiid seondub nii amüliini retseptoritega (AMYR) kui ka kaltsitoniini retseptoritega (CTR), mis on G-valguga seotud retseptorid, mida ekspresseeritakse erinevates kudedes, nagu ajus, kõhunäärmes ja luus.Neid retseptoreid aktiveerides võib kagrilintiid vähendada toidutarbimist, alandada vere glükoosisisaldust ja suurendada energiakulu.Kagrilintiidi on uuritud kui potentsiaalset rasvumise ravi, ainevahetushäiret, mida iseloomustab liigne keharasv ja suurenenud risk haigestuda diabeeti, südame-veresoonkonna haigustesse ja vähisse.Cagrilintide on loomkatsetes ja kliinilistes uuringutes näidanud paljutõotavaid tulemusi, mis näitavad olulist kehakaalu langust ja paremat glükeemilist kontrolli II tüüpi diabeediga või ilma rasvunud patsientidel.
Joonis 1. AMY3R-ga seotud kagrilintiidi (23) homoloogiamudel.(A) 23 N-otsa osa (sinine) moodustub amfipaatilisest a-heeliksist, mis on sügavalt maetud AMY3R TM domeeni, samas kui C-otsa osa eeldatakse laiendatud konformatsiooni, mis seob rakuvälise osa. retseptor.(29,30) N-otsa 23 külge kinnitatud rasvhape, proliinijäägid (mis minimeerivad fibrillatsiooni) ja C-terminaalne amiid (vajalik retseptoriga seondumiseks) on pulgakujutistes esile tõstetud.AMY3R moodustub CTR-iga (hall), mis on seotud RAMP3-ga (retseptori aktiivsust modifitseeriv valk 3; oranž).Struktuurimudeli loomisel kasutati järgmisi mallistruktuure: CGRP (kaltsitoniini retseptoritaoline retseptor; pdb kood 6E3Y) keeruline struktuur ja 23 karkassi apo kristallstruktuur (pdb kood 7BG0).(B) Suurendage 23 võrra, tõstes esile N-terminaalse disulfiidsideme, sisemise soolasilda jääkide 14 ja 17 vahel, "leutsiini tõmbluku motiivi" ja sisemise vesiniksideme jääkide 4 ja 11 vahel. (mugandatud Kruse T, Hanseni järgi JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 august 12;64(15):11183-11194.)
Mõned kagrilintiidi bioloogilised rakendused on järgmised:
Cagrilintiid võib moduleerida neuronite aktiivsust hüpotalamuses, aju piirkonnas, mis kontrollib söögiisu ja energiatasakaalu (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintiid võib pärssida oreksigeensete neuronite süttimist, mis stimuleerivad nälga, ja aktiveerida anoreksigeenseid neuroneid, mis pärsivad nälga.Näiteks võib kagrilintiid vähendada kahe tugeva oreksigeense peptiidi neuropeptiidi Y (NPY) ja agoutiga seotud peptiidi (AgRP) ekspressiooni ning suurendada proopiomelanokortiini (POMC) ning kokaiini ja amfetamiiniga reguleeritud transkripti (CART) ekspressiooni. anoreksigeensed peptiidid hüpotalamuse kaarekujulises tuumas (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Kagrilintiid võib samuti tugevdada leptiini küllastavat toimet – hormooni, mis annab märku keha energiaseisundist.Leptiini sekreteerib rasvkude ja see seondub hüpotalamuse neuronite leptiini retseptoritega, inhibeerides oreksigeenseid neuroneid ja aktiveerides anoreksigeenseid neuroneid.Cagrilintiid võib suurendada leptiini retseptorite tundlikkust ja võimendada leptiini poolt indutseeritud signaalimuunduri ja transkriptsiooni 3 aktivaatori (STAT3) aktivatsiooni – transkriptsioonifaktorit, mis vahendab leptiini mõju geeniekspressioonile (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Need mõjud võivad vähendada toidutarbimist ja suurendada energiakulu, mis toob kaasa kehakaalu languse.
Joonis 2. Toidu tarbimine rottidel pärast Cagrilintide 23 subkutaanset manustamist. (kohandatud Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue arendamine. J Med Chem. 2021 august 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide võib reguleerida insuliini ja glükagooni, kahe vere glükoosisisaldust reguleeriva hormooni, sekretsiooni.Cagrilintide võib pärssida glükagooni sekretsiooni kõhunäärme alfarakkudest, mis takistab liigset glükoosi tootmist maksas.Glükagoon on hormoon, mis stimuleerib glükogeeni lagunemist ja glükoosi sünteesi maksas, tõstes vere glükoosisisaldust.Kagrilintiid võib pärssida glükagooni sekretsiooni, seondudes alfa-rakkude amüliini- ja kaltsitoniiniretseptoritega, mis on seotud inhibeerivate G-valkudega, mis vähendavad tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) taset ja kaltsiumi sissevoolu.Cagrilintide võib samuti võimendada insuliini sekretsiooni kõhunäärme beetarakkudest, mis suurendab glükoosi omastamist lihastes ja rasvkoes.Insuliin on hormoon, mis soodustab glükoosi ladestumist glükogeenina maksas ja lihastes ning glükoosi muundumist rasvhapeteks rasvkoes, alandades vere glükoosisisaldust.Kagrilintiid võib suurendada insuliini sekretsiooni, seondudes beetarakkude amüliini retseptoritega ja kaltsitoniini retseptoritega, mis on seotud stimuleerivate G-valkudega, mis suurendavad cAMP taset ja kaltsiumi sissevoolu.Need toimed võivad alandada vere glükoosisisaldust ja parandada insuliinitundlikkust, mis võib ennetada või ravida II tüüpi diabeeti (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintiid võib mõjutada ka osteoblastide ja osteoklastide, kahte tüüpi rakkude, mis osalevad luu moodustumisel ja resorptsioonil, funktsiooni.Osteoblastid vastutavad uue luumaatriksi tootmise eest, osteoklastid aga vana luumaatriksi lõhustamise eest.Osteoblastide ja osteoklastide vaheline tasakaal määrab luu massi ja tugevuse.Cagrilintide võib stimuleerida osteoblastide diferentseerumist ja aktiivsust, mis suurendab luude moodustumist.Kagrilintiid võib seostuda osteoblastide amüliini retseptorite ja kaltsitoniini retseptoritega, mis aktiveerivad rakusiseseid signaaliülekandeteid, mis soodustavad osteoblastide proliferatsiooni, ellujäämist ja maatriksi sünteesi (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Kagrilintiid võib samuti suurendada osteokaltsiini ekspressiooni, mis on osteoblastide küpsemise ja funktsiooni marker (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Kagrilintiid võib samuti pärssida osteoklastide diferentseerumist ja aktiivsust, mis vähendab luu resorptsiooni.Kagrilintiid võib seostuda osteoklastide prekursoritel olevate amüliini retseptorite ja kaltsitoniini retseptoritega, mis pärsivad nende sulandumist küpseteks osteoklastideks (Cornish et al., 2015).Kagrilintiid võib samuti vähendada tartraadiresistentse happelise fosfataasi (TRAP) ekspressiooni, mis on osteoklastide aktiivsuse ja luu resorptsiooni marker (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Need toimed võivad parandada luu mineraalset tihedust ja ennetada või ravida osteoporoosi, seisundit, mida iseloomustab madal luumass ja suurenenud luumurdude risk (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
